Oncologia

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1. Quais as indicações para o estudo com gálio-67 em pacientes com linfoma?

2. A Cintilografia mamária com SESTAMIBI-99mTc é realizada para a detecção de lesões suspeitas ou para afastar malignidade de lesões conhecidas?

3. Cintilografia com gálio-67 na avaliação de massa hepática. Quais as indicações e qual o padrão esperado nestas patologias?

4. Por que a cintilografia com tálio-201 ou com SESTAMIBI-99mTc pode ser empregada na avaliação de tumores cerebrais?

5. Qual o mecanismo de concentração do gálio-67 em processos infecciosos/inflamatórios?

Respostas elaboradas pela Dra. Márcia Garrido Modesto Tavares, médica nuclear do Instituto Brasileiro de Controle do Câncer (IBCC) em São Paulo-SP.


6. Quando é indicada e quais são os padrões observados pela cintilografia óssea no estadiamento oncológico de pacientes com câncer de mama, próstata e pulmão?

7. Quais os resultados e efeitos colaterais do tratamento paliativo da dor por metástases ósseas com samário-153?

8. Quais as indicações da cintilografia óssea nos tumores ósseos primários?

9. Paciente com tumor ósseo primário ou metastático submetido à quimioterapia. Qual o intervalo adequado para o seguimento pela cintilografia óssea?

10. Qual a chance de uma lesão única na cintilografia óssea corresponder a doença metastática?

Respostas elaboradas pelo Dr. Paulo Schiavon Duarte, médico nuclear do Laboratório Fleury em São Paulo-SP.


11. Quando se pode indicar o anticorpo anti-CD20 marcado no tratamento de linfomas?

12. Por que se utiliza o anticorpo anti-CD20 no tratamento de LNH, em especial de célula-B? Como ele é produzido?

13. Qual o mecanismo de ação do anticorpo anti-CD20 marcado no tratamento de linfomas?

14. Quais tipos de anticorpos anti-CD20 marcados existem disponíveis para tratamento de linfomas?

15. Quais são os resultados preliminares do anticorpo anti-CD20 marcado no tratamento de linfomas?

16. Quais são os potenciais riscos e/ou efeitos adversos do tratamento com anticorpo anti-CD20 marcado?

Respostas elaboradas pelo Dr. Heitor Naoki Sado, médico nuclear do Centro de Radioimunoensaio e Medicina Nuclear do Paraná (CERMEN) em Curitiba-PR.


17. Quais os métodos empregados na detecção do linfonodo sentinela?

18. Quais as indicações para a biópsia de linfonodo sentinela em pacientes com melanoma?

19. A biópsia do linfonodo sentinela é um método diagnóstico estabelecido para o estadiamento do carcinoma de mama?

20. A biópsia e estudo do linfonodo sentinela é comparável à análise de toda a cadeia linfática?

21. Existe alguma vantagem em realizar a linfocintilografia precedendo a pesquisa cirúrgica do linfonodo sentinela?

Respostas elaboradas pelo Dr. Adriano Oliveira Vigário, médico nuclear da ULTRAMED em Londrina-PR.


22. Como é feito o estudo PET com FDG? Pacientes diabéticos podem realizá-lo?

23. A captação de FDG é um achado específico para tumores malignos?

24. Todos os tumores apresentam alta captação de FDG?

25. Quais as indicações gerais do estudo com FDG-18F na avaliação de tumores:

26. Quais os principais tumores em que o estudo PET com FDG-18F é utilizado?

Respostas elaboradas pela Dra. Anna Alice Rolim Chaves, médica nuclear do Centro de Medicina Nuclear do HCFMUSP em São Paulo-SP.


27. Qual a resposta do tratamento das dores por metástases ósseas com EDTMP-Samário-153 ?

28. O uso do EDTMP-samário-153 para tratamento de dor por metástase óssea é seguro? Existe alguma contra-indicação?

Respostas elaboradas pelo Dr. Heitor Naoki Sado, médico nuclear do Centro de Radioimunoensaio e Medicina Nuclear do Paraná (CERMEN) em Curitiba-PR


1. Quais as indicações para o estudo com gálio-67 em pacientes com linfoma?

A cintilografia de corpo inteiro com gálio-67 é útil no estadiamento e seguimento dos pacientes portadores de doença de Hodgkin (DH) e linfoma não–Hodgkin (LNH). Particularmente mais eficiente nos casos de DH, linfomas histiocíticos e de Burkitt. A concentração do gálio-67 está relacionada à expressão dos receptores de transferrina, receptores de ferritina, grau e índice de crescimento tumoral. A capacidade de detecção do linfoma está relacionada à sua característica anatomopatológica: tumores de baixo grau, imunoblásticos, de células pequenas e de células B têm menos concentração do gálio-67 que os linfomas histiocíticos, de alto grau ou de células T. O tamanho do tumor também é um fator importante, pois o estudo cintilográfico tem limitações de resolução para lesões abaixo de 1 cm nos estudos planares, tornando-se pouco mais sensíveis nos estudos tomográficos. A localização abdominal ou a presença de metástase hepática ou esplênica podem dificultar a identificação do linfoma pela distribuição fisiológica do radiofármaco nestas áreas. O estudo negativo, não indica a total ausência de doença, principalmente no caso de tumores de baixo grau, e estudos relatam até 20% de recidiva com cintilografias normais, portanto a principal indicação é a detecção de atividade residual de doença no seguimento pós-quimio ou radioterapia.

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2. A Cintilografia mamária com SESTAMIBI-99mTc é realizada para a detecção de lesões suspeitas ou para afastar malignidade de lesões conhecidas?

A cintilografia mamária tem sido realizada na diferenciação de lesões mamárias palpáveis e mamas densas a mamografia, assim como de lesões cicatriciais e recidiva tumoral em pacientes já operadas. Devido a seus aspectos técnicos, lesões abaixo de 1 cm podem não ser identificadas, desta forma, a mamografia continua sendo o método de escolha para triagem ou avaliação inicial das lesões mamárias. A sensibilidade para lesões palpáveis da mama é em média de 90 a 95% e a especificidade em torno de 85%. Estes valores são reduzidos nos casos de lesões não palpáveis, com sensibilidade e especificidade de 72 e 80% respectivamente. Entre as vantagens do método está a possibilidade de detecção de lesões em pacientes portadoras de prótese mamária, assim como avaliar a existência de tumores multicêntricos, comprometimento axilar e identificação de pacientes possivelmente multidroga resistentes nas indicações de quimioterapia neoadjuvante. Além do tamanho do tumor, o tipo histológico tem um papel na sensibilidade do método. Maior sensibilidade na detecção dos carcinomas ductais, em relação aos tubulares ou mucinosos, devido a uma menor celularidade e índice mais baixo de crescimento.
A cintilografia mamária tem, portanto, seu papel nas patologias malignas da mama, como um método de avaliação complementar ou de diagnóstico diferencial em casos específicos e não como um método de triagem ou identificação de lesões malignas em seu estágio inicial.

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3. Cintilografia com gálio-67 na avaliação de massa hepática. Quais as indicações e qual o padrão esperado nestas patologias?

A cintilografia hepática com enxofre coloidal marcado com tecnécio-99m tem boa sensibilidade na detecção de aproximadamente 90% das lesões que ocupam espaço como hepatomas, porém tem baixa especificidade (51%). A associação com o estudo de gálio-67 aumenta a sensibilidade e especificidade, na avaliação dos hepatomas. Uma cintilografia com gálio-67 (+) em uma região fotopênica no estudo com enxofre coloidal marcado com tecnécio-99m exclui os nódulos de regeneração da cirrose, infiltração gordurosa focal, cistos e alguns tumores metastáticos, mas condições como linfomas, abscessos e metástases de tumor de pulmão ou melanoma não são distinguíveis do hepatoma. O gálio-67 tem maior aplicabilidade quando a probabilidade pré-teste de hepatoma é intermediária ou alta, como nos pacientes com cirrose e sintomas progressivos, aumento de alfa-fetoproteinas e lesões identificadas à tomografia, USG ou cintilografia hepática com colóides. Apesar de apresentar uma concentração hepática fisiológica, o gálio-67 tem captações variáveis no fígado em patologias diversas. Com relação aos hepatomas, 63% concentram mais gálio-67 que o tecido normal, 25% tem concentração igual e 12 % tem menor concentração que o tecido normal. As maiores limitações devem-se a uma probabilidade de 9% de falsos (+) e a inabilidade de detectar lesões pequenas (<1cm), quando a ressecção cirúrgica teria maior eficácia.
As metástases hepáticas geralmente apresentam-se como lesões multifocais, porém entram no diagnóstico diferencial dos hepatomas, hemangiomas e cistos. Outros estudos cintilográficos do fígado, como os realizados com hemácias marcadas, para avaliação dos hemangiomas, além da PET com FDG-18 F são recursos disponíveis na elucidação diagnóstica de casos específicos. A PET tem boa sensibilidade na avaliação de metástases hepáticas (aproximadamente 90%), porém, os hepatomas primários, apesar de hipermetabólicos, demonstram acúmulo de FDG-18 F em apenas 60 a 70% dos casos, mais relacionados a elevados níveis de defosforilases. A detecção de colangiocarcinomas é elevada, mas falso (+) podem ser vistos em pacientes com abscessos.
Além do hepatoma, abscessos e algumas metástases, o gálio-67 tem papel importante na avaliação de pacientes com sarcomas de partes moles metastático e pacientes portadores de HIV(+) com linfadenopatias.
A avaliação mais precisa das massas hepáticas, no geral, requer uma combinação de técnicas de imagem que são complementares e necessárias na resposta aos questionamentos clínicos de cada caso estudado.

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4. Por que a cintilografia com tálio-201 ou com SESTAMIBI-99mTc pode ser empregada na avaliação de tumores cerebrais?

O cloreto de tálio-201 tem comportamento semelhante ao cloreto de potássio na maioria dos sistemas biológicos, e a ação mediada pela bomba sódio-pótassio ATPase tem papel importante no transporte transmembrana do íon potássio para dentro da célula intacta em alta concentração em relação ao espaço extracelular. Este radiofámaco, portanto, concentra-se na célula intacta de forma semelhante e pode ser utilizado para a avaliação de tumores cerebrais, identificando a sua viabilidade, recorrência e resposta a tratamentos quimio e radioterápicos.
O SESTAMIBI-99mTc (MIBI) é acumulado na célula por difusão passiva, através do sarcolema e membrana mitocondrial, em resposta aos potenciais transmembrana. É considerado um cátion lipofílico e a sua concentração está relacionada a presença de cargas negativas na mitocôndria e do aumento da densidade mitocondrial que está presente nos tumores. Apresenta maior disponibilidade e proporciona melhor qualidade das imagens que o tálio-201, porém em alguns casos sua análise pode ser dificultada por apresentar grande captação em regiões ventriculares, principalmente em plexo coróide. Pode ser utilizado para avaliação de tumores cerebrais, principalmente na diferenciação de lesões cicatriciais ou por radionecrose, das lesões tumorais viáveis. Não concentra em lesões por doenças isquêmicas, abscessos ou cicatrizes. Tem boa concentração em casos de linfomas, inclusive no seguimento pós-tratamentos com quimioterapia e radioterapia, assim como nos casos de neurotoxoplasmose.
A associação dos métodos de imagem, como a tomografia computadorizada e a cintilografia com cloreto de tálio-201 ou SESTAMIBI-99mTc permite uma melhora importante na correta avaliação das lesões cerebrais.

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5. Qual o mecanismo de concentração do gálio-67 em processos infecciosos/inflamatórios?

Apesar do mecanismo de concentração do gálio-67 não estar completamente esclarecido, a sua importância já está consolidada na avaliação de processos inflamatórios e infecciosos como osteomielites, doenças granulomatosas, febres de origem indeterminada, infecções pós-cirúrgicas, abscessos, infecções em imunodeprimidos e diagnóstico diferencial de tumores.
O gálio-67 age biologicamente como um análogo de ferro e quando administrado, liga-se a transferrina e se difunde pela junção endotelial dos capilares até os sítios de inflamação e entra no espaço extracelular. Este espaço é rico em componentes nos quais se liga o ferro. Um deles é a lactoferrina, elaborada pelos leucócitos, e pelos sideróforos, elaborados pelas bactérias. A lactoferrina tem alta afinidade pelo íon férrico, e pode ser encontrada na superfície dos linfócitos e nos macrófagos. Algumas glândulas como as lacrimais, salivares e mamas secretam lactoferrina e podem apresentar concentração do gálio-67, mesmo na ausência de leucócitos.
Nas infecções, as bactérias e microorganismos patogênicos podem captar gálio-67 pela ação dos sideróforos, componentes de baixo peso molecular que se ligam aos íons férricos e facilitam a incorporação intracelular do gálio-67. As áreas de inflamação concentram gálio-67 pela presença de proteínas mucopolissacárides que se ligam ao ferro e outros metais. O mecanismo envolvendo o gálio-67 não ligado ainda não é esclarecido, e não se sabe como ocorre a concentração do gálio-67 em pacientes leucopênicos e em abscessos estéreis.
O gálio-67 após difusão no tecido inflamado fica em equilíbrio no pool sanguíneo. As mudanças biológicas que ocorrem em 12 a 24 horas no sangue, não alteram a atividade do gálio-67 na lesão, porém alguns tecidos mantêm a fixação do gálio-67. As imagens precoces, antes de 18 a 24h após a injeção apresentam alta atividade de fundo e podem dificultar a análise de algumas lesões. Imagens tardias de 48, 72 ou 96 horas pós-injeção são mais sensíveis e indicadas principalmente nos estudos da região abdominal. Entretanto, abscessos são geralmente identificados precocemente (6 – 24 horas).

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6. Quando é indicada e quais são os padrões observados pela cintilografia óssea no estadiamento oncológico de pacientes com câncer de mama, próstata e pulmão?

Na rotina clínica, a cintilografia com metilenodifosfonato marcado com tecnécio-99m (MDP-99mTc) tem se mostrado um método sensível, custo-efetivo e disponível na avaliação do comprometimento ósseo metastático por algumas patologias neoplásicas. Ela tanto pode ser utilizada no estadiamento da doença, como na avaliação de recorrência e da resposta à terapia. Existe muita discussão sobre quando se deve empregar esta metodologia e esta vai variar dependendo do tipo do tumor. Para pacientes com cânceres que freqüentemente apresentam como sítio inicial de metástases os ossos, como o câncer de próstata e o de mama, de forma geral considera-se a cintilografia óssea muito útil no estadiamento, no entanto, esta utilidade vai depender do estágio do tumor. Tumores em estádios iniciais apresentam prevalência muito baixa de metástases ósseas e esta prevalência vai aumentando à medida que o estágio do tumor avança. No tumor de pulmão, como as metástases ósseas costumam ocorrer após um envolvimento de outras estruturas, como os hilos pulmonares e as supra-renais, a cintilografia óssea não tem uma utilidade tão grande no estadiamento, e muitos médicos não utilizam esta metodologia nestes tipos de tumor. No que se refere ao acompanhamento das patologias neoplásicas, não existem protocolos bem definidos estabelecendo quando a cintilografia óssea deve ser realizada e acredita-se que a decisão da realização do exame, e sua freqüência, deve ser definida caso a caso, na dependência do estadiamento inicial e da agressividade histológica do tumor, do aparecimento de sintomas ósseos e do aumento dos marcadores séricos.
Tanto o câncer de mama quanto o de próstata apresentam metástases ósseas predominantemente para o esqueleto axial, sendo que o câncer de próstata tem uma maior propensão para apresentar metástases em bacia. O câncer de pulmão apresenta metástases ósseas em esqueleto apendicular com uma maior freqüência.

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7. Quais os resultados e efeitos colaterais do tratamento paliativo da dor por metástases ósseas com samário-153?

Para dor óssea decorrente de metástases de câncer de mama e próstata a terapia paliativa utilizando o samário-153 tem mostrado resposta satisfatória em cerca de 70% a 80% dos pacientes, com algum grau de melhora da dor por período que varia de 4 a 35 semanas. O efeito desta terapia em outros tipos de tumor está menos estabelecido, no entanto, casos de melhora da dor são descritos freqüentemente na literatura médica. O efeito colateral mais preocupante é a mielotoxicidade, sendo as plaquetas o elemento mais afetado, no entanto, a plaquetopenia não costuma ser acentuada e é mais preocupante naqueles pacientes que recebem doses altas de radiação ou naqueles que já apresentam níveis baixos de plaqueta previamente à terapia. Tanto as plaquetas quanto os leucócitos costumam atingir seus níveis mais baixos cerca de 2 a 4 semanas após a terapia e cerca de 8 a 12 semanas depois costumam voltar aos seus níveis pré-tratamento. O tratamento poderá ser repetido se os níveis hematimétricos forem aceitáveis.

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8. Quais as indicações da cintilografia óssea nos tumores ósseos primários?

A utilização da cintilografia com MDP-99mTc na caracterização e na avaliação da extensão dos tumores ósseos primários é controversa e, de forma geral, este método tem se mostrado pouco útil nestas indicações. No que se refere à avaliação das metástases ósseas destes tumores, apesar delas serem relativamente incomuns (2 a 6%), a cintilografia pode ser útil, e deve ser principalmente utilizada na fase pós-tratamento, em que o aparecimento destas metástases é mais comum. Na avaliação da resposta à terapia, seu uso é também limitado devido à persistência do processo de remodelação óssea por longos períodos de tempo, mesmo naquelas lesões que respondem bem à terapia. Nesta última indicação, bem como na caracterização inicial dos tumores ósseos, outros radiofármacos como a flúor-desoxiglicose-18F, o tálio-201 e a SESTAMIBI-99mTc têm sido utilizados com maior grau de sucesso.

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9. Paciente com tumor ósseo primário ou metastático submetido à quimioterapia. Qual o intervalo adequado para o seguimento pela cintilografia óssea?

Devido ao aumento da remodelação óssea nos sítios de metástases que estão respondendo ao tratamento, é freqüente observarmos uma exacerbação da hipercaptação do MDP-99mTc nestes locais logo após à quimioterapia (fenômeno de “flare”). Desta maneira, ao utilizarmos a cintilografia óssea para avaliar a resposta à quimioterapia é importante que seja dado um intervalo de tempo entre o término do tratamento e a realização da cintilografia. No entanto, não existe um tempo bem definido de intervalo a ser seguido, mas, de maneira geral, recomendasse cautela na interpretação das cintilografias realizadas nos primeiros três meses após o tratamento.

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10. Qual a chance de uma lesão única na cintilografia óssea corresponder a doença metastática?

A chance de uma hipercaptação focal única observada na cintilografia óssea corresponder a metástase varia de 15% a 65%, segundo relatos de literatura, e esta chance vai depender da localização da lesão. Se a área de hipercaptação for observada em costela esta chance pode variar de 10 a 17% e em crânio está em torno de 20%. No caso do crânio, se a lesão estiver localizada nas suturas ela apresenta uma chance maior de ser benigna. Algumas lesões são particularmente preocupantes como uma lesão no esterno ipsilateral a um tumor primário de mama.

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11. Quando se pode indicar o anticorpo anti-CD20 marcado no tratamento de linfomas?

Os linfomas, juntamente com a leucemia mielóide crônica e a agressiva leucemia aguda, representam neoplasias originárias do sistema hematopoético. Historicamente, os linfomas particularizavam-se por acometerem linfonodos ou tecidos moles, enquanto que as leucemias eram associadas à presença de células neoplásicas na circulação sanguínea. Atualmente, a classificação do “Revised European American Lymphoma – REAL” se baseia na origem da célula neoplásica, existindo um certo grau de sobreposição entre linfomas e leucemias até então classificados somente sob o aspecto anátomo-patológico.
Os linfomas podem ser subdivididos em: linfoma de Hodgkin (Doença de Hodgkin); linfomas de célula-T e linfoma de célula-B. O linfoma de Hodgkin costuma ser sensível à terapia sistêmica e radiação, em geral respondendo satisfatoriamente a quimioterapia e radioterapia externa inicial. Os linfomas não-Hodgkin (LNH), em especial o linfoma de célula-B, o mais frequente nos EUA, costuma apresentar um maior índice de resposta insatisfatória à quimioterapia e radioterapia, apresentando também maiores taxas de recidiva, sendo, portanto, alvo da terapia com anticorpo anti-CD20 marcado (radioimunoterapia), em especial os LNH de baixo grau e os LNH de baixo grau transformados para forma histologicamente mais agressiva, como opção a falha terapêutica da quimioterapia ou, em alguns trials clínicos, no tratamento inicial, associado ou não a quimioterapia.

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12. Por que se utiliza o anticorpo anti-CD20 no tratamento de LNH, em especial de célula-B? Como ele é produzido?

O mecanismo da imunoterapia e da radioimunoterapia fundamenta-se na expressão pelas células neoplásicas de antígenos específicos que permitem o reconhecimento pelo sistema imune (interação da cadeia variável Fab do anticorpo com o epítopo do antígeno). Com os avanços da medicina, biologia e engenharia molecular, principalmente nos últimos 20 anos, desenvolveu-se a tecnologia da construção de anticorpos monoclonais murínicos (originados de camundongos), podendo ser resumida a partir das seguintes etapas:

1) sensibilização imunológica de camundongos com o antígeno e/ou epítopo de interesse (p. ex.: CD20) e coleta de células esplênicas;
2) fusão com células de mieloma e separação de clone específico produtor do anticorpo desejado (imortalização de clone de linfócitos pela técnica do hibridoma);
3) injeção dos clones em meio de ascite de camundongo e obtenção de altos títulos de anticorpos monoclonais.

Devido ao potencial de desenvolvimento de anticorpo humano anti-anticorpo murínico (HAMA), o que poderia limitar o uso dos anticorpos monoclonais por reações alérgicas e inativação do mesmo, desenvolveu-se também anticorpos monoclonais humanizados (quiméricos), em geral com parte da cadeia Fc humanizada, diminuindo-se as chances de formação de HAMA, além de construção de fragmentos menores contendo apenas a região variável Fab (região determinante de complementaridade – CDRs).
Nos linfomas de célula-B existem imunoglobulinas de membrana específicas, que inclusive são responsáveis pela transformação maligna destes linfócitos, sendo o anticorpo correspondente para este epítopo conhecido como idiotipo, em alguns casos altamente específico para linfoma. Entretanto, seu uso prático é limitado pelo fato de alguns idiotipos serem distintos para determinado indivíduo, não sendo viável sua produção em escala comercial. Existem ainda antígenos de superfície que, apesar de não serem específicos de linfomas, sendo muitas vezes determinantes de linhagens celulares, são altamente expressos pela maioria das células linfomatosas, proporcionando níveis adequados de especificidade (boa relação alvo / tecidos normais) e expressos na maioria dos indivíduos acometidos, viabilizando sua produção em escala comercial e uso na prática clínica. Os antígenos de superfície mais estudados nas células B são o CD20, CD19, CD22, CD52 e HLA-DR, com desenvolvimento de inúmeros anticorpos para cada epítopo correspondente.
O antígeno CD20 preenche características ideais como alvo para imunoterapia e radioimunoterapia, pois é expresso por quase todas as células de linfoma de célula-B e, ao ligar-se com o anticorpo monoclonal específico, não é dissociado da membrana e não é internalizado, permanecendo na superfície celular e não sofrendo degradação nos lisossomos.

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13. Qual o mecanismo de ação do anticorpo anti-CD20 marcado no tratamento de linfomas?

Existem basicamente dois mecanismos de ação terapêutica após a ligação específica anticorpo-CD20 (especificidade análoga a um “míssil teleguiado”):

1) ação imune (imunoterapia) através de citotoxicidade mediada por anticorpo e ativação do complemento, sendo este último de maior importância, em geral relacionada a porção Fc (humanizada ou murínica).
2) ação actínica (radioimunoterapia) através de citotoxicidade pela radiação ionizante, com a vantagem de poder eliminar células adjacentes que não expressam o CD20 por emissão de radiação com poder de penetração de 0.4 – 2.7 mm (131I, 90Y), proporcionando também maior alcance e ação na área central de tumores sólidos (efeito de “fogo-cruzado” – crossfire).

Instintivamente e, comprovado pelos estudos atuais, o uso da radioimunoterapia com anticorpo anti-CD20 radiomarcado apresenta melhores resultados que a imunoterapia isolada (anticorpo “frio”, não conjugado com radioisótopo, p.ex.: rituximab), pois, como descrito previamente, associa os efeitos da imunoterapia isolada (de maior importância a ativação da via clássica do complemento) com os efeitos da radiação, incluindo destruição de células que não expressam o CD20 ou que não estão expostas aos anticorpos (localizadas no centro de massas) pelo efeito de “fogo-cruzado”.

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14. Quais tipos de anticorpos anti-CD20 marcados existem disponíveis para tratamento de linfomas?

Os anticorpos monoclonais anti-CD20 marcados com radioisótopos atualmente disponíveis são da classe IgG murínicos, podendo ser substituídos por tecnologia de DNA recombinante por segmentos humanos (região constante). Exemplos já utilizados em vários trials clínicos e aprovados pelo órgão norte-americano FDA são:

- anticorpo anti-CD20 (B1) marcado com iodo-131 (tositumab-131I / Bexxar®; Corixa Corporation & GlaxoSmithKline - USA)
- anticorpo anti-CD20 (Y2B8) marcado com ítrio-90 (ibritumomab tiuxetan-90Y / Zevalin®; IDEC Pharmaceuticals Corporation - USA)

A diferença óbvia entre os dois é o radioisótopo utilizado, principalmente nas suas propriedades físicas, mecanismos de marcação e cálculos de dosimetria.

Em relação às propriedades físicas, podemos realizar um comparativo através da tabela abaixo:

Radioisótopo t ½ Energia Beta (MeV) Máx. Energia Beta Média (MeV) Alcance Beta Médio (mm) em H2O Emissão Gama
iodo-131 (131I) 8.02 d 0.61 0.19 0.4 sim
ítrio-90 (90Y) 2.67 d 2.28 0.93 2.76 não

O iodo-131, por apresentar também emissão de radiação gama (fótons gama), proporciona aquisição de imagens da biodistribuição do anticorpo anti-CD20 marcado, podendo-se, a partir de estudo com doses traçadoras, visualizar e localizar os potenciais “alvos” da terapia e, principalmente, quantificar a dose de radiação absorvida pelo corpo (em especial a medula), calculando-se a dose máxima tolerada para cada indivíduo (65 -75 cGy). A desvantagem seria a necessidade de cuidados de radioproteção relacionados à emissão gama, que pela regulamentação brasileira, em casos de doses maiores que 30 mCi, exige internação em quarto apropriado até queda da radiação para níveis adequados, cuidados estes semelhantes a já consagrada iodoterapia para carcinoma diferenciado da tireóide, podendo-se, inclusive, utilizar o mesmo leito e estrutura para internação hospitalar. Outra vantagem operacional, seria o fato do iodo-131 ser produzido no IPEN- SP, não necessitando de importação do radioisótopo.

O ítrio-90, por ser um emissor beta puro, ou seja, emite apenas radiação ionizante particulada de interesse para terapia, não permite a aquisição de imagens nos aparelhos de medicina nuclear, uma vez que o alcance deste tipo de emissão é limitado a milímetros. Para se realizar uma programação pré-tratamento análoga à descrita com o anticorpo marcado com iodo-131, utiliza-se o índio-111 (111In), pois como o ítrio-90 (90Y) consiste em um radiometal, permitindo processo similar de marcação do anticorpo, com a vantagem de ser um emissor gama com energia adequada para imagens, permitindo estudo pré-terapia e quantificação individual preconizada para cálculo da dose máxima tolerada (65 –75 Gy), aparentemente de menor toxicidade em relação aos protocolos de dose fixa (fracionada ou não). Entretanto, alguns autores relatam que o 111In teria biodistribuição diferente no esqueleto em relação ao 90Y, podendo subestimar a dose absorvida na medula e, consequentemente, a mielotoxicidade. Ainda, por enquanto, tanto o 90Y como o 111In não são produzidos nacionalmente em escala comercial, necessitando de importação. A vantagem do anticorpo anti-CD20 marcado com 90Y é não necessitar de estrutura e internação por questões de radioproteção, uma vez que não existe emissão de radiação gama, podendo o tratamento ser realizado ambulatorialmente.

Em relação aos métodos de marcação de peptídeos ou anticorpos, a diferença básica é que o iodo-131 utiliza método de substituição eletrofílica (método do iodogen ou cloramina-T), enquanto o ítrio-90, por tratar-se de um radiometal, necessita de quelantes (DTPA). O efeito prático é a potencial dehalogenação do anticorpo marcado com 131I, principalmente pela ação das dehalogenases presentes nos lisossomos, acarretando em iodo livre que pode ser liberado da célula-alvo (baixa relação alvo / tecido normal). Entretanto, no caso do anti-CD20 este fator não significa tanto, pois como já descrito, uma das vantagens do antígeno CD20 é que o mesmo, após interação com ao anticorpo marcado, não é internalizado, não existindo degradação enzimática e dehalogenação significativa do radioiodo nos lisossomos.

Quanto ao alcance da partícula beta, o 131I teria vantagem teórica sobre o 90Y por ser mais eficiente na destruição de células e/ou pequenas populações celulares (em linfonodos, por exemplo), uma vez que seu alcance é menor. O 90Y seria mais vantajoso no caso de volumosas massas tumorais, de importância secundária quando se pensa em radioimunoterapia sistêmica. Já existem estudos no intuito de analisar a eficácia e viabilidade do uso de radioisótopos emissores de partícula alfa ou tipo Auger, ambas de alcance menores e ação muito mais localizada que a beta.

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15. Quais são os resultados preliminares do anticorpo anti-CD20 marcado no tratamento de linfomas?

Os resultados obtidos a partir de estudos pilotos e multicêntricos demonstram resultados promissores no tratamento de LNH de baixo grau e LNH transformados para tipos histológicos mais agressivos, podendo ser resumidos em:

I. Anticorpo anti-CD20 marcado com 131I em LNH refratários a terapias prévias:

- resposta terapêutica objetiva (n 47 – 60): 57% - 65%, duração média de 6,5 – 15 meses
- resposta terapêutica completa (n 47 – 60): 20% – 32%, duração média de 9 – 19,9 meses
- qualidade de vida (escala da European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30 (+3), com parâmetros funcionais e sintomáticos): melhora em todos os parâmetros, exceto insônia, após a 19ª semana de terapia.

Observou-se ainda uma diferença na taxa de resposta terapêutica relacionada ao número de tratamentos prévios:

- 2 a 3 terapias prévias: 90% de resposta após anti-CD20 marcado com iodo-131
- 4 ou mais terapias prévias: 53% resposta após anti-CD20 marcado com iodo-131

Esta observação estimulou estudo de terapia com anti-CD20 em linfomas foliculares recentemente diagnosticados (n 76), verificando-se resultados promissores como opção de terapia inicial, associado ou não a quimioterápicos.

- resposta terapêutica objetiva: 95%
- resposta terapêutica completa: 74%, duração de 30 – 66 meses (65% sem sinais de progressão após 5 anos)


Especificamente no subgrupo de LNH de baixo grau transformados para forma mais agressiva, observou-se:

- resposta terapêutica objetiva (n 71): 39%, duração média de 20 meses
- resposta terapêutica completa (n 71): 25%, duração média de 36,5 meses


II. Anticorpo anti-CD20 marcado com 90Y em LNH refratários a terapias prévias (doses não-mieloablativas):

- resposta terapêutica geral: 67 – 72%
- resposta terapêutica parcial: 41%
- resposta terapêutica completa: 26%
- duração média: 3 – 29 meses

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16. Quais são os potenciais riscos e/ou efeitos adversos do tratamento com anticorpo anti-CD20 marcado?

A terapia de LNH com anticorpo anti-CD20 marcado demonstrou-se segura e efetiva em vários estudos multicêntricos e trials clínicos.

Seguindo-se os protocolos para cálculo da dose máxima tolerada (65 - 75 cGy), que por sua vez consideram o grau de acometimento medular, o volume de células neoplásicas, o tempo de residência (meia-vida efetiva) do radiofármaco e fatores associados como esplenomegalia, o tratamento com anti-CD20 marcado é bem tolerado, com toxicidade hematológica previsível e aceitável (ideal que as plaquetas estejam acima de 150.000/mm3).

Em geral, os pacientes desenvolvem discreta/moderada e transitória neutropenia, trombocitopenia ou anemia, com cerca de 30 – 40% de incidência de toxicidade hematológica grau 3/4. O nadir costuma acontecer entre 4 – 6 semanas, com recuperação da contagem de neutrófilos e plaquetas para grau 2 após 8 – 9 semanas. Em estudo realizado em 677 pacientes com LNH de baixo grau ou transformados tratados com anti-CD20 marcado com 131I, observou-se:

- 16% neutropenia grau 4, nadir médio de 42 dias
- 3% trombocitopenia grau 4, nadir médio de 33 dias
- 2% anemia grau 4, nadir médio de 43 dias

Destes pacientes, 23% necessitaram de suporte hematológico; 11% transfusão de plaquetas; 15% suporte com fatores de crescimento.

Existem ainda os efeitos adversos à infusão de qualquer substância estranha, sendo em geral de grau discreto/moderado e pouco frequentes: cerca de 83% dos pacientes em estudo multicêntrico não apresentaram qualquer tipo de reação adversa na infusão do anti-CD20 marcado, sendo que em apenas 4% houve necessidade de adequação ou suspensão da dose. As reações observadas, em ordem decrescente de frequência, foram: astenia, náusea, febre, dor, rash, calafrios, cefaléia, artralgia, vômito, diarréia, mialgia, prurido e tosse.

Por último, relacionado aos riscos tardios do tratamento com anti-CD20, devemos considerar:

- risco de desenvolvimento de HAMA: pouco frequente (8 - 12%), sem maiores consequências clínicas;
- risco de dano a tireóide com uso de anti-CD20 marcado com 131I pela deiodinação “in vivo”: minimizado e aceitável com bloqueio tireoideano prévio, com elevação de TSH após terapia em apenas 8%;
- risco de malignidade hematológica e não-hematológica secundária ao tratamento: ainda não existem dados suficientes para afastar totalmente este risco. Em 76 pacientes com diagnóstico e terapia recente com anti-CD20 marcado com iodo-131 (seguimento médio de 4.1 anos) NÃO houve até então evidências de síndrome mielodisplásica ou leucemia mielóide aguda secundária a terapia.

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17. Quais os métodos empregados na detecção do linfonodo sentinela?

Existem atualmente 3 técnicas para se identificar o linfonodo sentinela:

A taxa de detecção dos linfonodos sentinelas pelos corantes (próxima a 70%) é inferior a das técnicas guiadas por colóides radioativos (85-90%) ou que a associação das técnicas (próxima a 98%).

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18. Quais as indicações para a biópsia de linfonodo sentinela em pacientes com melanoma?

A tendência atual é que a biópsia de linfonodo sentinela seja realizada nos casos em que temos:
a) Breslow maior que 1,0 milímetro ou
b) Breslow menor ou igual a 1,0 milímetro, concomitante à presença de outros fatores de risco na lesão primária, como nível IV de Clark, ulceração, regressão importante, alto índice mitótico (acima de 6 mitoses/mm2), fase de crescimento vertical, infiltrado linfocitário.
Ademais, existem vários trabalhos demonstrando a viabilidade de se fazer a biópsia do linfonodo sentinela mesmo quando a lesão primária já foi retirada com margens adequadas.
Para finalizar, devemos ressaltar também que as indicações para a biópsia de linfonodo sentinela sofrem pequenas alterações de acordo com diferentes centros oncológicos em todo o mundo.

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19. A biópsia do linfonodo sentinela é um método diagnóstico estabelecido para o estadiamento do carcinoma de mama?

A biópsia do linfonodo sentinela em câncer de mama nada mais é do que a reprodução e adaptação (Armando Giuliano, David Krag, Monica Morrow, Umberto Veronesi e outros), a técnica descrita por Cabanas em 1977 para carcinoma de pênis e mais tarde por Morton em 1992 no estadiamento ganglionar de pacientes com melanoma.
A neoplasia mamária, porém, apresenta uma disseminação linfonodal randômica de tal maneira que, o linfonodo mais próximo do tumor nem sempre é o primeiro a ser comprometido, diferentemente, por exemplo, do melanoma. Essa disseminação, quando ocorre, é na grande maioria das vezes para linfonodos axilares. Em apenas uma ínfima parcela dos pacientes ocorre disseminação à distância sem que haja comprometimento axilar (“skip metastasis”).
A biópsia do linfonodo sentinela em câncer de mama é hoje um método muito acurado para se predizer o “status” axilar em pacientes com tumores de até 4 cm. Mas não é, contudo, um método ainda capaz de excluir por completo metástases à distância.
O status axilar é o fator prognóstico isolado mais importante nas paciente com câncer de mama. Faz parte da avaliação da extensão anatômica da doença, bem como é um dos fatores determinantes para o planejamento terapêutico adjuvante. Portanto, o conhecimento da condição da axila é irrefutável. Conhecer com exatidão o “status” axilar até alguns anos atrás, só era possível através da dissecção axilar completa. Era o método “padrão ouro”, apesar de apresentar uma taxa de falsos negativos por volta de 2%. Para se conseguir este elevado nível de exatidão, uma considerável morbidade é acarretada (dor, desconforto, limitação funcional do braço homolateral, parestesias por lesões vásculo-nervosas, suscetibilidade a infecção, linfedema crônico etc) com taxa de complicação variando de 20 a 30%.
Um método pouco invasivo capaz de obter informações precisas sobre a condição da axila há muito tempo é procurado. Dentro dos conhecimentos atuais, o linfonodo sentinela indica ser um bom marcador do “status” axilar, e muito provavelmente será o divisor de águas de um tratamento radical ou de um tratamento realmente conservador e com mínima morbidade.

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20. A biópsia e estudo do linfonodo sentinela é comparável à análise de toda a cadeia linfática?

Sim. Muitos estudos já demonstraram que o linfonodo sentinela representa com alta fidelidade (próximo a 97%) o estado histológico de toda a base linfonodal para diversos tumores, com destaque para o carcinoma de mama, melanomas e outros tumores superficiais. Assim sendo, se o linfonodo sentinela for negativo, ou seja, livre de doença metastática, o restante dos linfonodos da base linfática em questão também o serão. Ressalta-se que a correlação entre o linfonodo sentinela e a cadeia linfonodal deve ser validada antes de sua aplicação clínica para cada tumor.
Ademais, é importante salientar que o linfonodo sentinela deverá ser estudado em detalhes pelo médico patologista, aumentando a capacidade de detecção de micrometástases. Além dos cortes finos, podem ser empregadas técnicas dirigidas com maior sensibilidade, tais como a imunohistoquímica. Portanto, para que a técnica realmente obtenha êxito, de forma que o linfonodo sentinela realmente represente o “status” histológico dos demais linfonodos de uma base linfonodal, é imprescindível que haja uma grande integração entre os médicos de três diferentes especialidades: -Cirurgia, patologia e medicina nuclear.

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21. Existe alguma vantagem em realizar a linfocintilografia precedendo a pesquisa cirúrgica do linfonodo sentinela?

A linfocintilografia pré-operatória é um método de imagem que permite analisar o fluxo linfático a partir do local da lesão, o qual muitas vezes assume trajetos complexos e inesperados.
É um método capaz de identificar as bases linfonodais de risco para doença metastática, notadamente para os tumores de tronco próximos da linha média ou da linha de Sappey, permitindo marcar na pele o provável local do linfonodo sentinela, facilitando em muito sua identificação durante o ato operatório.
Além disto, a linfocintilografia pré-operatória é capaz de identificar linfonodo"em trânsito", que ocorrem em aproximadamente 5% dos pacientes.
Resumindo, a linfocintilografia pré-operatória serve como um mapa para o planejamento do cirurgião:
a) Identifica todas as regiões linfáticas de risco para doença metastática
b) Identifica linfonodo em trânsito que passa a ser linfonodo sentinela
c) Identifica a localização do linfonodo sentinela dentro da região linfática
d) Identifica quantos linfonodos sentinela estão envolvidos naquela drenagem e, portanto, devem ser retirados

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22. Como é feito o estudo PET com FDG? Pacientes diabéticos podem realizá-lo?

Imagens metabólicas têm se tornado uma realidade na prática clínica. A tomografia por emissão de pósitrons (PET) já apresenta reconhecido valor na avaliação de pacientes oncológicos. O estudo do metabolismo da glicose é feito com a fluoro-deoxiglicose (FDG-18F), uma substância análoga à glicose, marcada com um isótopo emissor de pósitrons (18F).
O FDG-18F compete com a glicose normal para ser incorporado a célula por um mecanismo de transporte facilitado. Na célula, ele é fosforilado pela hexoquinase. Esta fosforilação para FDG-6-fosfato-18F resulta em um intermediário polar que não atravessa a membrana celular, isto é, fica preso na célula. O FDG-6-fosfato-18F pode ser desfosforilado para FDG-18F pela glicose-6 fosfatase, mas esta reação ocorre de forma relativamente lenta, particularmente em células tumorais, nas quais existe falta de glicose-6 fosfatase.
Uma das características bioquímicas das células malignas é a alta taxa de metabolismo da glicose devido a um aumento de proteínas transportadoras de glicose de superfície (como Glut-1 e Glut-2) e do nível intracelular da enzima hexoquinase a qual promove glicólise.
A pesquisa metabólica de corpo inteiro com FDG-18F é feita com o paciente em jejum para reduzir a interferência dos níveis de insulina na captação tecidual. É necessário um controle dos níveis de glicemia em pacientes diabéticos, devido a competição entre a captação da FDG-18F e dos níveis elevados de glicose sérica reduzir a captação pelas células tumorais. Após uma hora da administração intravenosa da glicose marcada, é iniciada a aquisição das imagens. O paciente deve estar bem hidratado e evitar exercícios físicos 24 horas antes do exame.

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23. A captação de FDG é um achado específico para tumores malignos?

Não, como o FDG-18F é um análogo da glicose, sua captação não está limitada aos tecidos neoplásicos. O conhecimento da sua biodistribuição é de grande importância para a correta avaliação do exame e evitar um exame falso positivo. A FDG-18F normalmente é captado pelo cérebro, coração em grau variável, sistema urinário e trato gastrointestinal. A captação é comum no esôfago; no anel de waldeyer; no timo das crianças e dos pacientes após quimioterapia; medula óssea e baço após tratamento quimioterápico ou uso de fator estimulador de colônias. A tensão pode aumentar a captação muscular fisiológica, também observada em alguns tipos de gordura (gordura marrom).
Além da captação fisiológica, diversas doenças, principalmente as de origem inflamatória, cursam com aumento da captação do radiofármaco, incluindo: tireoidite e doença de Graves; tonsilite e neoplasias benignas de parótidas; processos granulomatosos como tuberculose, sarcoidose, histoplasmose, aspergilose, criptococose e Doença de Wegener; captação na aorta devido aneurismas e arterite; mastite e fibroadenomas mamários; esofagite; reação inflamatória após radioterapia, manipulação cirúrgica recente, locais de biópsia e cateteres; abcessos; osteomielite, doença de Paget e displasia fibrosa.

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24. Todos os tumores apresentam alta captação de FDG?

Não, nem todos os tumores apresentam alta captação de FDG-18F. A captação do FDG-18F está relacionada à taxa de metabolismo celular, sendo que geralmente, os tumores mais agressivos apresentam metabolismo mais elevado, que se reflete no seu grau de captação. Seguem algumas causas de estudos falso-negativos:
- O estudo metabólico falha em demonstrar captação em lesões pequenas (menores que 1 cm) e lesões necróticas com um halo fino de tecido viável.
- Tumores de mama: Carcinomas tubulares, carcinoma in situ e carcinomas lobulares.
- Câncer colo-retal: O carcinoma mucinoso apresenta menor captação, possivelmente devido a sua relativa hipocelularidade.
- Pulmão: Tumor carcinóide e Carcinoma bronquíolo-alveolar.
- Câncer de tireóide bem diferenciado.
- Tumores do trato gênito-urinário: O FDG-18F é excretado pelo sistema renal e a sua alta concentração nas vias urinárias dificulta a visualização das estruturas adjacentes ao sistema coletor e bexiga. Existe uma grande variabilidade de acúmulo de FDG-18F no carcinoma renal, relacionado à expressão variável da glicose-6-fosfatase.
- Câncer de próstata: É difícil avaliar o tumor primário e linfonodos pélvicos pela proximidade com a bexiga. Existe uma baixa captação relativa do FDG-18F em câncer de próstata, o que reflete o metabolismo relativamente menor em neoplasias bem diferenciadas. A captação relativamente alta na hiperplasia prostática benigna dificulta a diferenciação entre esta e carcinoma de próstata. A sensibilidade é menor que 50% para detectar recidiva local.

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25. Quais as indicações gerais do estudo com FDG-18F na avaliação de tumores:

As INDICAÇÕES GERAIS do estudo PET com FDG-18F são:
- Diferenciar doença benigna de maligna.
- Avaliar o grau de malignidade de uma doença conhecida (prognóstico).
- Estadiamento e conseqüente planejamento terapêutico.
- Avaliar resposta terapêutica.
- Planejamento de Radioterapia.
- Avaliar massa residual: diferenciar entre tumor residual e fibrose.
- Avaliar recidiva.

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26. Quais os principais tumores em que o estudo PET com FDG-18F é utilizado?

Os principais tumores em que o estudo PET com FDG-18F é utilizado incluem o câncer de mama, o câncer coloretal, os linfomas, o câncer de pulmão, o câncer de esôfago, os tumores de cabeça e pescoço e o melanoma. Além destes tumores, o estudo com PET é descrito em numerosas outras situações.
Porém, mesmo entre os tumores em que se tem maior experiência com o método, as indicações devem ser analisadas de forma específica, dentro das grandes áreas de aplicação citadas anteriormente na questão 4.
Como exemplo das aplicações específicas teríamos:
Carcinoma de mama:
• Avaliação de metástases à distância ou em mamária interna.
• Avaliar recidiva
• Reestadiamento
• Monitorar resposta terapêutica
Carcinoma colo-retal:
• Aumento de CEA sem localização de recidiva.
• Lesões duvidosas nas imagens convencionais.
• Detectar metástases no estadiamento primário.
• Diferenciar recidiva local de cicatriz no pós-operatório e após radioterapia.
• Avaliar resposta terapêutica.
Linfoma
• Estadiamento inicial:
• Monitorização de resposta terapêutica:
• Diferenciação de massa residual de cicatriz
Carcinoma pulmonar
• Caracterização de nódulos pulmonares
• Estadiamento:
• Avaliação de tratamento:
• Planejamento terapêutico de radioterapia
Câncer de esôfago
• Estadiamento pré-cirurgico e reestadiamento.
• Avaliação de recidiva.
• Avaliação de resposta à terapia neoadjuvante.
• Metástases linfonodais

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27. Qual a resposta do tratamento das dores por metástases ósseas com EDTMP-Samário-153 ?

Metástases ósseas representam, em geral, evolução avançada de inúmeras neoplasias, dentre as mais frequentes câncer de próstata, mama, pulmão e rim, causando complicações como fraturas, hipercalcemia e dor, com consequente queda na qualidade de vida do indivíduo.
Atualmente, o tratamento de dor por metástase óssea é essencialmente paliativo, baseando-se nas diversas modalidades de terapia sistêmica (analgésicos, hormônios, quimioterapia, esteróides, bifosfonados) e/ou localizada (radioterapia externa, cirurgia para bloqueio nervoso), em geral de eficácia parcial e limitada por efeitos colaterais.
O EDTMP-samário-153, disponível nos serviços de medicina nuclear do Brasil, consiste no isótopo radioativo samário-153 complexado ao quelante EDTMP, o qual se concentra em áreas de aumento de metabolismo ósseo, ou seja, metástases osteoblásticas e/ou mistas (líticas e blásticas). O uso do EDTMP-samário-153, através de injeção endovenosa, constitui modalidade de terapia sistêmica no alívio de dor óssea, com resultados subjetivos (escalas de dor) e objetivos (diminuição do uso de analgésicos) satisfatórios, com a grande vantagem de efeito colateral não limitante e ser disponível nacionalmente, com experiência em centros de referência como a Universidade de São Paulo (USP) e Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), além de procedimento coberto pelo Sistema Único de Saúde - SUS.
O mecanismo de ação do EDTMP-samário-153 na diminuição da dor por metástase óssea ainda não foi totalmente esclarecido, estando provavelmente relacionado a diminuição da atividade osteoblástica e osteoclástica nos sítios de infiltração óssea, com redução do infiltrado inflamatório local e diminuição da liberação de citocinas.
Estudos realizados entre 1991 – 2000 na América do Norte, Europa e Ásia , dentre os quais prospectivos controlados, demonstraram alívio da dor após terapia com EDTMP-samário-153 em 65 - 80% dos casos, tanto parcial como completa. Estudo multicêntrico da Associação Internacional de Energia Atômica (IAEA) demonstrou alívio da dor em 73% dos casos (a maioria - 82% - com redução completa ou significativa do uso de analgésicos).
A melhora da dor costuma acontecer após 1 semana da injeção do EDTMP-samário-153, com duração de 4 a até 16 semanas (média 1 – 11 meses). Metade dos pacientes analisados pelo estudo da IAEA apresentou melhora da dor com duração maior que 8 semanas.
Estudo retrospectivo, realizado no serviço de Medicina Nuclear do Instituto de Radiologia da Faculdade de Medicina da USP, analisou o uso do EDTMP-samário-153 no período de 1995 a 2002 em 73 pacientes, com idade média de 60 ± 15 anos, sendo a maioria portadores de carcinoma de próstata (n=36) e mama (n=29). A dose utilizada foi de 1mCi/kg de EDTMP-samário-153 por via endovenosa, com redução importante da dor óssea quantificada em 75 -100% de diminuição em relação ao basal em 49% dos pacientes, e redução de 50-75% da dor em 27% dos pacientes, ou seja, 76% dos pacientes evoluíram com melhora da dor acima de 50% do basal, com início do efeito paliativo a partir da 1ª e 2ª semana da aplicação da dose. Não houve diferença significativa da taxa de resposta entre os pacientes com carcinoma de próstata e mama.
Estudo também retrospectivo, realizado na Divisão de Medicina Nuclear do Departamento de Radiologia da Unicamp, avaliou o uso do EDTMP-samário-153 em 58 pacientes, média de idade de 62 anos, a maioria com câncer de próstata (n=31) e mama (n=20), com doses variando de 1.0 - 1.6 mCi/kg (74.2% com doses de 1 mCi/kg). Observou-se boa resposta ao tratamento (redução da dor em 50-100% do basal) em 52.2% dos pacientes, e resposta intermediária (redução da dor em 25-49%) em 22.4%, totalizando índices de resposta intermediária a boa em 74.6% dos pacientes. Especificamente, resposta intermediária ou boa ocorreu em 80.6% dos pacientes com câncer de próstata, e em 85% dos pacientes com câncer de mama, sem no entanto haver diferença estatística significativa relacionada ao subtipo tumoral, idade ou sexo na resposta terapêutica. Dentre os 55.2% dos pacientes com boa resposta ao tratamento paliativo com EDTMP-samário-153, a média de duração do efeito analgésico foi de 5.75 meses.

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28. O uso do EDTMP-samário-153 para tratamento de dor por metástase óssea é seguro? Existe alguma contra-indicação?

Em relação à segurança do procedimento, depressão medular leve e transitória é observada em praticamente todos os indivíduos tratados com EDTMP-samário-153, efeito colateral em geral NÃO limitante, permitindo, inclusive, re-doses (eficientes em 50 – 75% dos casos de dor persistente ou recorrente). As contagens de leucócitos e plaquetas costumam cair 40 a 70% do basal, com nadir médio de 4 semanas e recuperação após cerca de 5 a 8 semanas, com intensidade da supressão relacionada ao grau de infiltração medular (menos de 10% apresentam mielotoxicidade grau 3 ou 4). Apesar de alguns estudos reportarem que administração de doses maiores aumenta o risco de mielotoxicidade, o estudo realizado pelo Serviço de Medicina Nuclear da USP não demonstrou correlação direta entre o grau de mielotoxicidade e medidas individuais de dosimetria. Na minoria dos casos (cerca de 10%) pode ocorrer piora transitória da dor nos 2 a 7 dias após a injeção do EDTMP-samário-153, efeito adverso conhecido como fenômeno “flare” (provável liberação de citocinas) estando relacionado à boa resposta terapêutica subsequente.
O uso do EDTMP-samário-153 na paliação de dor óssea é contra-indicado em pacientes alérgicos a fosfatos e em casos de coagulação intravascular disseminada, não devendo ser administrado concomitantemente a bifosfonados devido à competição pelo sítio de ligação óssea.
Devido a mielotoxicidade, devemos considerar como contra-indicações relativas contagens de leucócitos menores que 2.500 – 4.500/µl ou plaquetas menores que 60.000 – 100.000/µl, além de quimioterapia e/ou radioterapia externa de campo amplo concomitante. Ainda, como não foi provado que a terapia com EDTMP-samário-153 tenha efeito analgésico em casos de dor por fratura patológica e compressão de raiz nervosa e/ou medula espinhal, estas situações devem ser consideradas como contra-indicações relativas. Pelo fato da eliminação do EDTMP-samário-153 ser predominantemente urinária, insuficiência renal também deve ser considerada como contra-indicação relativa. Por último, baseado na melhora não imediata da dor após injeção EDTMP-samário-153, existe opinião controversa em contra-indicar seu uso em pacientes com expectativa de vida menor que 2 - 3 meses. Como todo procedimento envolvendo radiação ionizante, não deve ser realizado em gestantes.

* Referências:
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ETCHEBEHERE, E.C.S.C., NETO, C.A.C.P., LIMA, M.C.L., SANTOS, A.O., RAMOS, C.D., SILVA, C.M., CAMARGO, E.E. Treatment of bone pain secondary to metastases using samarium-153-EDTMP. Sao Paulo Med J, 122(5): 208-12, 2004.
KHALKHALI, I., MAUBLANT, J.C., GOLDSMITH, S.J. Nuclear Oncology Diagnosis & Therapy. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001.
METTER, Jr, F.A., GUIBERTEAU, M.J. Essentials of Nuclear Medicine Imaging – 4th ed. Philadelphia, W.B. Saunders Company, 1998.
SAPIENZA, M.T., ONO, C.R., GUIMARÃES, M.I.C., WATANABE, T., COSTA, P.A., BUCHPIGUEL, C.A. Retrospective Evaluation of Bone Pain Palliation after Samarium-153-EDTMP Therapy. Rev. Hosp. Clín. Fac. Med. S. Paulo, 59(6): 321-328, 2004.
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